Son travail est reconnaissable par une violence extrême accompagnée d'un humour noir et blasphématoire (très comparable à Quentin Tarantino). Les dessinateurs avec lesquels il collabore le plus fréquemment sont Steve Dillon, Glenn Fabry, John McCrea et Darick Robertson.

Ennis débuta sa carrière de scénariste en 1989 avec la série Troubled Souls racontant l’histoire d’un jeune protestant apolitique se retrouvant mêlé malgré lui dans le conflit irlandais. Il y eut une suite, For a Few Troubles More, puis encore une série dérivée, Dicks, publiée par Caliber en 1997.

True Faith, un graphic novel dessiné par Warren Pleece et sorti en 1990 a fait l’objet d’un retrait des ventes, le thème de la satire religieuse n’ayant pas été apprécié par les associations religieuses. Toutefois, Vertigo en sorti une réédition en 1997.

Puis Ennis écrivit pour 2000 AD. Il remplaça John Wagner sur sa série phare, Judge Dredd.

La première série américaine qu’il scénarisa fut Hellblazer, chez DC Comics. Il l’écrivit jusqu’en 1994 avec Steve Dillon au dessin (C’est ce même duo qui sera à l’origine de Preacher). De 1993 à 1995, Ennis travailla avec John McCrea sur un autre titre DC, The Demon. C’est dans ce comics qu’apparut pour la première fois le tueur à gages Tommy Monaghan, plus connu sous le nom de Hitman qui eut droit à sa propre série.

L’œuvre la plus réputée d’Ennis est sans conteste la maxi-série de 66 épisodes Preacher, qu’il cocréa avec Steve Dillon. Cette série raconte les aventures d’un prêtre possédant des pouvoirs surnaturels, à la recherche de Dieu, ce dernier ayant abandonné la Terre. Cette série a été très acclamée par tous les médias, et a connu un franc succès.

Ennis écrivit le scénario de Hitman en même temps que Preacher. Et bien qu’Hitman ait eu une sortie plus discrète, la série dura 60 numéros de 1996 à 2001.

En 2001, Ennis recommença à travailler sur Judge Dredd mais décida que ce serait la dernière fois qu’il s’occuperait de ce personnage.

Ennis a travaillé ensuite chez Marvel sur la série Punisher (volume 7), 37 numéros de 2001 à 2003, il relance le personnage dans sa première action : L'élimination systématique de mafieux, mais il rajoute des éléments personnels et approfondi le caractère du héros. Puis dans Punisher Max de 2004 à 2009, il pousse un peu plus loin les excès avec des criminels plus durs. Il abandonne la série en 2008 au no 59 et termine avec ce personnage lors d'une série limitée en 6 épisodes Punisher War Zone en 2009.

Début 2006, il lance chez l'éditeur Wildstorm la série The Boys, une violente satire des super-héros, qu'il veut encore plus extrême que Preacher. Au bout de six épisodes, le ton de la série conduit DC Comics, la maison-mère de Wildstorm, à cesser sa publication. The Boys est alors repris par un autre éditeur, Dynamite Entertainment, et dure jusqu'en 2012, s'arrêtant avec la fin du récit prévu par Ennis.

En 2011, toujours chez Dynamite Entertainment, il écrit Jennifer Blood, dessiné par Adriano Batista. Une femme au foyer qui se transforme la nuit en vigilante extrêmement efficace et définitive.

Parmi ses prochaines séries, on peut citer Chronicles of Wormwood, le premier arc de Midnighter (qui sera donc un spin-off de The Authority) ; une reprise-hommage de la série britannique des années 1950-1970 Battler Briton, et il collaborerait avec John Woo pour Virgin Comics.